Ứng dụng của probiotic trong điều trị bệnh thận

Bệnh thận mãn tính (CKD) có thể được định nghĩa là một hội chứng gây ra bởi sự giảm dần chức năng thận. Nó được đặc trưng bởi sự suy giảm dần chức năng sinh hóa hữu cơ và chức năng sinh lý thứ phát do tích tụ các chất dị hóa, rối loạn dịch điện giải, mất cân bằng acid, giảm thể tích máu, tăng kali máu, tăng photphat máu, thiếu máu, rối loạn nội tiết tố, cường cận giáp, vô sinh và chậm phát triển [1]. CKD được chia thành 5 giai đoạn với mức độ nghiêm trọng tăng dần với mức độ lọc cầu thận giảm dẫn đến bệnh ở giai đoạn cuối (ESRD), lúc này bệnh nhân cần được điều trị thay thế, lọc máu hoặc ghép tạng. CKD rất dễ mắc phải, nó tăng theo độ tuổi và ảnh hưởng đến 1/10 người trên tổng dân số và chỉ 4/100,000 bệnh nhân đang ở  giai đoạn cuối [2]. Các nghiên cứu đã chứng minh CKD trở nên nghiêm trọng hơn do ảnh hưởng của già hóa dân số và một phần do sự gia tăng số người mắc bệnh huyết áp cao và đái tháo đường [1].

TẢI FILE PDF TẠI ĐÂY: Ứng dụng của probiotic trong điều trị bệnh thận – PDF

Một trong những tác hại ban đầu của CKD là làm mất cân bằng hệ vi sinh vật đường ruột, làm suy giảm hàng rào niêm mạc. Điều này lại tác động ngược trở lại khiến cho tình trạng của bệnh nhân CKD trở nên nặng hơn. Hệ vi sinh vật đường ruột rất cần thiết để điều chỉnh chức năng bình thường của hàng rào bảo vệ ruột, nó thúc đẩy khả năng miễn dịch chống lại các kháng nguyên từ chất dinh dưỡng hoặc sinh vật, kiểm soát sự hấp thu và chuyển hóa chất dinh dưỡng, đồng thời ngăn chặn sự lan truyền của các sinh vật gây bệnh. Do đó, rối loạn điều hòa hệ vi sinh vật đường ruột có thể có một vai trò quan trọng trong bệnh ung thư, bệnh chuyển hóa và viêm đường tiêu hóa. Gần đây, người ta đã chứng minh rằng CKD có liên quan đến rối loạn hệ vi sinh vật đường ruôt [3].

Những khó khăn trong điều trị bệnh nhân CKD

Một số phương pháp điều trị cho bệnh nhân CKD như giảm hấp thu cơ chất (hạn chế protein trong chế độ ăn, chất hấp phụ đường uống như AST-120), tăng độ thải độc bằng liệu pháp thay thế thận (lọc máu, màng hấp thụ, ghép thận), và điều chỉnh con đường tế bào (chất vận chuyển anion hữu cơ và chất chống oxy hóa) [4]. Ngày nay ghép thận và lọc máu là phương pháp điều trị duy nhất hiện có để kiểm soát CKD giai đoạn cuối. Các thủ tục xâm lấn này gây ra nhiều tác dụng phụ và chi phí xã hội cao khiến nhiều quốc gia có thu nhập thấp không thể điều trị đầy đủ cho bệnh nhân bị suy thận. Trong nhiều năm, nhiều nghiên cứu về việc loại bỏ chất thải urê qua lòng ruột đã được công bố với những kết quả trái ngược nhau. Trong đó một số nhóm nghiên cứu đã ứng dụng khả năng điều trị sinh học tự nhiên của vi khuẩn probiotics để giảm thiểu mức độ nghiêm trọng ở bệnh nhân CKD. Bằng chứng này đã mở ra một triển vọng mới trong điều trị CKD trong bối cảnh khó khăn của các phương pháp cổ điển [5].

Cơ chế của việc sử dụng Probiotics và các thử nghiệm lâm sàng trên CKD

Khả năng tái tạo và điều hòa hệ vi sinh vật đường ruột của probiotics tác động trực tiếp đến diễn biến của bệnh nhân CKD (Hình 1). Probiotics có tác dụng kháng khuẩn, tạo hàng rào bảo vệ niêm mạc bằng cách tổng hợp và bài tiết chất nhầy. Một số chủng có khả năng tạo ra hợp chất kháng khuẩn phức tạp được gọi là bacteriocin hoặc peptide kháng khuẩn.  Đây là mối quan tâm đặc biệt vì bệnh nhân CKD có nguy cơ nhiễm Clostridium difficile (một loại vi khuẩn gây bệnh đường ruột)  cao hơn người bình thường. Mục đích đầu tiên của việc sử dụng probiotics trong CKD là loại bỏ các độc tố và nước thừa ra khỏi máu. Do đó, do việc tạo ta các độc tố, chủ yếu được tạo ra do sự phân hủy protein , không thể bị chặn hoàn toàn bởi chế độ ăn ít protein, nên việc giảm chuyển đổi axit amin thành trimethylamine n-oxide, p-cresyl sulfate hoặc IS bằng hệ vi sinh vật đường ruột có thể được coi là một can thiệp có lợi [6,8]. 

Hình 1: Tóm tắt các tác dụng có lợi tổng thể của men vi sinh và những tác dụng có thể có hiệu quả đối với CKD

Probiotics có thể cải thiện khả năng sống sót của tế bào và giảm quá trình chết theo chương trình trong các cuộc tấn công đường ruột khác nhau. Trên thực tế, các yếu tố hòa tan do Lactobacillus rhamnosus tiết ra đã được tìm thấy để kích hoạt protein kinase β theo cách phụ thuộc vào phosphatidylinositol-3′-kinase và ngăn chặn quá trình chết theo chương trình do cytokine gây ra trong tế bào ruột của người và chuột. Lactobacillus rhamnosus có thể tạo ra các protein hòa tan (p40 và p75), giúp bảo vệ hàng rào ruột khỏi sự tác động do hydro peroxide gây ra. Các chế phẩm sinh học khác duy trì tính toàn vẹn của ruột bằng cách tăng mối nối chặt chẽ giữa các biểu mô ở đỉnh tế bào thông qua việc điều chỉnh lại biểu hiện zonula occludens-1 hoặc bằng cách ngăn chặn biểu mô phân phối lại protein liên kết [6].

Các chế phẩm sinh học khác có thể ảnh hưởng đến biểu hiện gen của mầm bệnh vi sinh vật và do đó làm giảm độc lực của chúng. Ví dụ, Lactobacillus acidophilus có thể cản trở sự biểu hiện gen độc lực của Escherichia coli O157:H7 gây xuất huyết đường ruột. Probiotics có thể ngăn chặn sự gắn kết của mầm bệnh đường ruột với bề mặt niêm mạc bằng cách che khuất các vị trí gắn kết thụ thể, do đó ngăn chặn mầm bệnh xâm nhập vật chủ và cho phép tăng khả năng loại bỏ mầm bệnh khỏi đường tiêu hóa [6,10].

Các chủng lợi khuẩn khác kích thích hệ thống miễn dịch bẩm sinh bằng cách truyền tín hiệu đến các tế bào đuôi gai, sau đó các tế bào này di chuyển đến các hạch bạch huyết nơi chúng tạo ra các tế bào T điều hòa (FoxP3 + ) và sản xuất các cytokine chống viêm (interleukin-10 và yếu tố tăng trưởng biến đổi-β). Ví dụ, Saccharomyces boulardii đã được chứng minh là làm giảm viêm ruột thông qua điều chỉnh phản ứng của tế bào T và giảm sự vận chuyển của các tế bào Th1 , dẫn đến giảm cytokine interferon-γ tiền viêm [11].

Nhờ những tính năng này của probiotics mà đã có một số thử nghiệm lâm sàng được tiến hành và thu lại được hiệu quả nhất định. Theo Cruz-Mora J và cộng sự, khi sử dụng 1 loại probiotics là Lactobacillus acidophilus và Bifidobacterium lactis  kết hợp với prebiotic (inulin) trong điều trị cho bệnh nhân CKD giúp cải thiện các triệu chứng đường tiêu hóa và làm chậm quá trình tiến triển của bệnh thận [9]. Một nghiên cứu khác của Laetitia Koppe và cộng sự, thử nghiệm được tiến hành trên 8 bệnh nhận mắc CKD được điều trị bằng 1 loại probiotics là Lactobacillus acidophilus dùng bằng đường uống trong 1–6 tháng và cho thấy giảm dimethylamine và nitrosodimethylamine trong máu đáng kể (đây là 2 loại độc tốc có liên quan đến tỷ lệ tử vong gia tăng ở CKD) [6]. Việc sử dụng men vi sinh bằng đường uống được chứng minh là an toàn và hiệu quả do việc dẫn truyển đến cơ quan đích nhanh chóng và đơn giản, Lactobacillus casei được biết đến là 1 chủng probiotics có sức đề kháng mạnh mẽ với dịch dạ dày (độ acid rất cao) và dịch mật cùng các enzyme tiêu hóa khác. Một nghiên cứu sử dụng Lactobacillus casei cho bệnh nhân điều trị CKD, kết quả cho thấy việc sử dụng Lactobacillus casei bằng đường uống được hấp thu tốt và làm chậm quá trình suy giảm chức năng thận ở những người mắc bệnh giai đoạn 3 – 5 CKD (Hình 2). Việc sử dụng Lactobacillus casei bằng đường uống, bằng cách thay đổi chuyển hóa SCFA và nicotinamide là một liệu pháp tiềm năng để giảm thiểu tổn thương thận và làm chậm quá trình suy giảm thận. Ngoài ra probiotics còn có thể cải thiện tình trạng táo bón ở bệnh nhân CKD [3].

Hình 2: Hiệu quả của Lactobacillus casei cho bệnh nhân điều trị CKD

Triển vọng công nghệ men vi sinh trong điều trị CKD

Tùy thuộc vào chủng, chế phẩm sinh học có các cơ chế hoạt động cơ bản khác nhau. Cơ sở để sử dụng một chủng lợi khuẩn cụ thể trong CKD là theo kinh nghiệm. Trong các bệnh khác, các phương pháp được sử dụng để xác định các chế phẩm sinh học tiềm năng dựa vào việc phân lập các chủng Lactobacillus , Bifidobacillus khác nhau hoặc các chủng mới được xác định trong thực phẩm và thử nghiệm chúng một cách có hệ thống. Khả năng xảy ra các cơ chế hoạt động hội tụ (ví dụ: hoạt tính hydrolase của muối mật, urease, defensins, hành vi loại trừ cạnh tranh đối với vi khuẩn tạo urê huyết) hiện chưa rõ. Cũng nên nhớ rằng men vi sinh có thể ảnh hưởng đến các vùng khác nhau của ruột, ruột non và ruột già có hệ sinh thái riêng biệt với những đặc điểm cụ thể. Do đó, hiểu rõ hơn về thành phần của hệ vi sinh vật trong ruột vể tác động tiềm ẩn của nó đối với vật chủ sẽ là cần thiết để tạo động lực trong việc theo đuổi để lựa chọn chủng lợi khuẩn tốt nhất.

Hơn nữa, các sinh vật có thể hoạt động khác nhau khi được sử dụng dưới dạng một chủng so với khi kết hợp các chủng lợi khuẩn. Trên thực tế, người ta chứng minh rằng các sinh vật đơn bào kết hợp với nhau sẽ tăng cường hoặc ức chế hoạt động của các sinh vật khác. Các chế phẩm vi sinh vật đa loài đã được đề xuất để có nhiều ứng dụng, một số nghiên cứu đã so sánh hiệu quả của chúng và sự khác biệt giữa một chủng hoặc nhiều chủng là khác nhau [6]. Mặc dù vậy, cách tiếp cận như vậy bắt đầu nổi lên như một phương pháp điều trị cho CKD.

Tài liệu tham khảo

1. Fagundes, R. A. B., Soder, T. F., Grokoski, K. C., Benetti, F., & Mendes, R. H. (2018). Probiotics in the treatment of chronic kidney disease: a systematic review. Brazilian Journal of Nephrology, 40, 278-286.
2. Noël, D., & Landais, P. (2012). Epidemiology of chronic kidney disease. La Revue du praticien, 62(1), 38-42.
3. Zhu, H., Cao, C., Wu, Z., Zhang, H., Sun, Z., Wang, M., … & Zeng, R. (2021). The probiotic L. casei Zhang slows the progression of acute and chronic kidney disease. Cell metabolism, 33(10), 1926-1942.
4. Guldris, S. C., Parra, E. G., & Amenós, A. C. (2017). Gut microbiota in chronic kidney disease. Nefrología (English Edition), 37(1), 9-19.
5. Di Cerbo, A., Pezzuto, F., Palmieri, L., Rottigni, V., Iannitti, T., & Palmieri, B. (2013). Clinical and experimental use of probiotic formulations for management of end-stage renal disease: an update. International Urology and Nephrology, 45, 1569-1576.
6. Koppe, L., Mafra, D., & Fouque, D. (2015). Probiotics and chronic kidney disease. Kidney international, 88(5), 958-966.
7. Vaziri, N. D., Wong, J., Pahl, M., Piceno, Y. M., Yuan, J., DeSantis, T. Z., … & Andersen, G. L. (2013). Chronic kidney disease alters intestinal microbial flora. Kidney international, 83(2), 308-315.
8. Keddis, M. T., Khanna, S., Noheria, A., Baddour, L. M., Pardi, D. S., & Qian, Q. (2012, November). Clostridium difficile infection in patients with chronic kidney disease. In Mayo Clinic Proceedings (Vol. 87, No. 11, pp. 1046-1053). Elsevier.
9. Cruz-Mora, J., Martínez-Hernández, N. E., del Campo-López, F. M., Viramontes-Hörner, D., Vizmanos-Lamotte, B., Muñoz-Valle, J. F., … & Castro-Alarcón, N. (2014). Effects of a symbiotic on gut microbiota in Mexican patients with end-stage renal disease. Journal of Renal Nutrition, 24(5), 330-335.
10. Medellin-Peña, M. J., Wang, H., Johnson, R., Anand, S., & Griffiths, M. W. (2007). Probiotics affect virulence-related gene expression in Escherichia coli O157: H7. Applied and environmental microbiology, 73(13), 4259-4267.
11. Dalmasso, G., Cottrez, F., Imbert, V., Lagadec, P., Peyron, J. F., Rampal, P., … & Groux, H. (2006). Saccharomyces boulardii inhibits inflammatory bowel disease by trapping T cells in mesenteric lymph nodes. Gastroenterology, 131(6), 1812-1825.